Das Musical dreht sich um den weltberühmten italienischen Filmregisseur Guido Contini (Daniel Day-Lewis), der zwar gerade auf der Welle des Erfolgs schwimmt und seinen größten Hit auskostet, zugleich aber vor einer schweren Midlifecrisis steht. Der bevorstehende 40. Geburtstag kostet ihn nicht nur seine Nerven und Kreativität, sondern verstrickt ihn auch noch in ein kompliziertes Netz aus Affären, Streitereien und Leidenschaft mit den Frauen in seinem Leben – mit seiner Ehefrau (Marion Cotillard), seiner Geliebten (Penélope Cruz), einer amerikanischen Mode-Journalistin (Kate Hudson), seiner Kostümdesignerin (Judi Dench), einer Muse (Nicole Kidman), der Verführerin aus seiner Jugend (Stacy Ferguson) und mit seiner verstorbenen Mutter (Sophia Loren).