Nach der Apokalypse und der Machtübernahme der Maschinen ist John Connor (Christian Bale, The Dark Knight) dazu bestimmt, als Anführer des Widerstands einen Weg zu finden, um Skynets erbarmungslosen Plan zur Vernichtung der Menschheit zu torpedieren. Während Connor seine Straßenkämpfer im Untergrund für einen letzten verzweifelten Angriff mobilisiert, wird ihm klar, dass er seinen eigenen Vater, Kyle Reese (Anton Yelchin, Star Trek), retten muss, um die Zukunft zu sichern. Doch die schockierendste Entdeckung offenbart sich mit dem Auftauchen von Marcus Wright (Sam Worthington, Avatar), einem geheimnisvollen Einzelgänger aus der Vergangenheit, der Connor vor eine unmögliche Wahl stellt, die das künftige Schicksal der Menschheit entscheiden wird und beide auf eine lebensbedrohliche Odyssee ins Innere der feindlichen Organisation führt.